24 OBESITÀ: DA AMPLIFICATORE DI RISCHIO A MALATTIA CRONICA 3. ASPETTI CLINICI 3.1 Alterazioni metaboliche nell’obesità Matteo Pirro, Vanessa Bianconi, Massimo R. Mannarino Sezione di Medicina Interna, Angiologia e Malattie da Arteriosclerosi, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Perugia Introduzione L’obesità è tipicamente caratterizzata, oltre che da un incremento quantitativo del tessuto adiposo (i.e., ipertrofia, iperplasia), anche da una sua alterazione funzionale [1]. Gli adipociti ipertrofici, attraverso una alterazione del “pattern” di secrezione di adipocitochine, sono in grado di promuovere il reclutamento di pre-adipociti; questi ultimi, a loro volta, si differenziano in adipociti maturi, favorendo l’ulteriore espansione dei depositi adiposi. In effetti, il topo AdipoChaser, un modello murino di studio dell’adipogenesi, alimentato con una dieta ricca di grassi, sviluppa prima ipertrofia del tessuto adiposo viscerale e successivamente iperplasia dello stesso [2]. Al di là della sequenza cronologica di eventi che conducono nel modello animale e nel paziente obeso alla ipertrofia/iperplasia del tessuto adiposo ed alla sua disfunzione, la saturazione della capacità di reclutamento ed ipertrofia degli adipociti, unitamente ad eventi endocrino-immunologici, predispone all’accumulo adiposo in siti ectopici (e.g. fegato, muscolo scheletrico, cellule beta del pancreas, viscerale, epicardico, peri-vascolare, ecc.). A questi fenomeni possono accompagnarsi una moltitudine di alterazioni morfo-funzionali e metaboliche (e.g., infiammazione locale e sistemica, insulino-resistenza e sindrome metabolica), configurando il fenotipo del paziente obeso metabolicamente malato (MUHO) [3]. Quest’ultimo fenotipo si contrappone a quello del paziente obeso metabolicamente sano (MHO) [3]. In quest’ultima categoria di pazienti tende a prevalere l’accumulo adiposo sottocutaneo e, almeno inizialmente, le alterazioni metaboliche tipiche del paziente MUHO tendono a non essere presenti o significative. È importante evidenziare che la distinzione tra i due citati fenotipi di obesità, MUHO e MHO, non può essere netta. Infatti, se da un lato non è raro identificare pazienti obesi con un fenotipo metabolico intermedio, dall’altro è possibile la transizione del fenotipo MHO in MUHO [4]. In aggiunta, seppure la prognosi cardiovascolare del paziente obeso è funzione del numero di anomalie metaboliche presenti, è anche vero che il profilo metabolico dei pazienti MHO è in taluni casi meno sensibile alla eventuale perdita di peso [5]. Obesità, infiammazione ed insulino-resistenza Alla base delle relazione tra obesità ed alterazioni metaboliche associate gioca un ruolo certamente determinante la mediazione esercitata da parte dello stato di insulino-resistenza. Quest’ultima condizione, se da un lato è in grado di promuovere lo sviluppo della sindrome metabolica, dall’altro è considerata essa stessa un fattore che predispone all’aggravamento dello stato di obesità. I possibili meccanismi attraverso cui l’obesità promuove lo sviluppo di insulino-resistenza sono molteplici; tra questi certamente prevalgono i fenomeni infiammatori, la lipotossicità e la disfunzione dei principali organelli intracellulari [6]. Tra le innumerevoli vie di segnale che conducono alla iper-attivazione della cascata infiammatoria, è certo che l’accumulo intra-cellulare di acidi grassi promuove l’espressione di TLR4 negli adipociti e nei macrofagi residenti, favorisce l’attivazione di NF-κB e P38 MAPK, aumenta lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), e promuove la secrezione di citochine pro-infiammatorie [7]. Nel tessuto adiposo in-
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