25 DOCUMENTO SIPREC 2022 fiammato, i linfociti T esprimono livelli aumentati di interferone γ (IFN γ). L’IFN γ stimola la produzione di varie citochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-α (TNFα); in aggiunta, attiva i fattori regolatori dell’interferone (IRF-1, -3, -4, -7 e -9) che regolano l’adipogenesi e la polarizzazione dei macrofagi del tessuto adiposo. La proteina chemiotattica monocitaria-1 (MCP-1) recluta monociti nei diversi distretti adiposi del paziente obeso; qui i monociti si differenziano in macrofagi ed il loro fenotipo tende a polarizzarsi da un fenotipo M2 anti-infiammatorio ad un fenotipo M1 pro-infiammatorio. I macrofagi M1 pro-infiammatori rilasciano citochine, tra cui MCP1, IL-1β e IL6, capaci di reclutare ulteriori monociti. L’espansione del tessuto adiposo e l’infiltrazione infiammatoria concomitante contribuiscono all’ipossia ed alla morte adipocitaria, cui consegue fagocitosi dei residui cellulari, disregolazione ulteriore dell’attività macrofagica e del tessuto adiposo [6]. Il tessuto adiposo infiammato e disfunzionale del paziente obeso rilascia elevate quantità di acidi grassi liberi (FFA), ROS e citochine pro-infiammatorie. Gli FFA, substrato essenziale di sintesi di molecole lipidiche, ed altri lipidi di derivazione alimentari sono capaci di infiltrare oltre che il tessuto adiposo anche cellule di organi non adiposi, saturando i processi di ossidazione mitocondriale, provocando l’accumulo lipidico intra-cellulare ed il fenomeno della lipotossicità. In particolare, l’ingresso nella cellula di acidi grassi è seguito dalla loro attivazione catalizzata dall’enzima acil-CoA sintetasi, con conseguente formazione di LCACoA. Gli acidi grassi attivati (e.g., LCACoA), oltre ad essere substrato per la sintesi de novo di altri lipidi (triacilgliceroli, diacilgliceroli e ceramidi), sono capaci, attraverso l’intervento di molteplici mediatori (e.g., PKC, IRS-1, PI3K, ecc.), di alterare la trasduzione del segnale insulinico [8]. È interessante notare come l’aumento anche del contenuto intracellulare di ceramidi (i.e., componenti centrali del metabolismo degli sfingolipidi) nei muscoli e nel fegato di soggetti obesi ed insulino-resistenti, contribuisca a limitare la risposta all’insulina [6]. Nell’ambito della disfunzione del tessuto adiposo, un ruolo chiave nella promozione dello stato di insulino-resistenza è svolto anche dallo squilibrio di sintesi e secrezione di molteplici adipochine, tra le quali un ruolo particolarmente rilevante è occupato da leptina, resistina, lipocalina 2, adiponectina, apelina, FGF21 [9]. L’iper-nutrizione e la persistenza cronica di uno stato di obesità esaltano l’azione tossica dei diversi derivati lipidici, disregolando la funzione di organelli intra-cellulari quali mitocondri, ER e lisosomi. La disfunzione progressiva di questi organelli è causa di danno/apoptosi cellulare, disregolazione tissutale locale e sistemica con ripercussioni negative sulla sensibilità all’insulina, attivazione di un circolo vizioso che porta ad ipernefemia ed ulteriore deposizione di lipidi negli organi non adiposi. A tale proposito, la disfunzione mitocondriale nel tessuto adiposo del paziente obeso oltre ad alterare la biogenesi, interferisce con il metabolismo dell’organo adiposo. In aggiunta, nel muscolo scheletrico dei pazienti obesi, i mitocondri risultano di dimensioni ridotte a causa della crescente fissione mitocondriale che ne riduce funzione e massa e si associa, in un circolo vizioso, a disfunzione mitocondriale ed insulino-resistenza [6]. L’insieme dei processi sopra elencati amplifica nel tempo lo stato di infiammazione multi-organo e l’iper-produzione di ROS, l’accumulo di cellule immuno-infiammatorie nei tessuti disfunzionali e la diffusione sistemica dello stato flogistico. Nel complesso, i fenomeni riportati interagiscono in misura variabile nell’indurre e perpetrare uno stato di insulino-resistenza, che a sua volta riveste un ruolo cruciale nel promuovere le alterazioni metaboliche caratteristiche del paziente obeso. Obesità, sindrome metabolica ed malattia cardiovascolare aterosclerotica L’accumulo di grasso, soprattutto in sede viscerale, nel paziente obeso è tipicamente associato alla coesistenza di una serie di alterazioni biochimiche, emodinamiche e morfo-funzionali di organi ed apparati,
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