40 OBESITÀ: DA AMPLIFICATORE DI RISCHIO A MALATTIA CRONICA di morte, tuttavia, mostrava con chiarezza (Figura 1), all’aumentare dell’indice di massa corporea, un incremento del rischio di mortalità non solo per cause cardiovascolari, ma anche per quelle neoplastiche e di altra natura [8]. Per questo motivo, di seguito vengono analizzate le malattie non cardiometaboliche la cui insorgenza e la cui prognosi sono fortemente influenzate dall’obesità. Figura 1. Relazione tra indice di massa corporea e mortalità per cause cardiovascolari, neoplastiche e né cardiovascolari, né neoplastiche. Modificato da rif. 8 Obesità e tumori Una recente meta-analisi di 203 studi, per un totale di 6.320.365 partecipanti, ha valutato l’associazione tra obesità e sopravvivenza globale, sopravvivenza cancro-specifica, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza libera da malattia in pazienti con cancro. Complessivamente, l’obesità era associata a una ridotta sopravvivenza globale [Hazard ratio (HR) 1.14; IC 95% 1.09-1.19; P<0.001] e cancro-specifica (HR 1.17; IC 95% 1.12-1.23; P<0.001), nonché ad un aumentato rischio di recidiva di malattia (HR 1.13; IC 95% 1.07-1.19; P<0.001) [9]. I meccanismi molecolari con cui l’obesità provoca un aumento del rischio di cancro sono poco conosciuti. Le spiegazioni più attuali enfatizzano il ruolo mutageno diretto dei componenti dietetici e/o lo squilibrio ormonale, ma evidenze recenti suggeriscono un ruolo importante dell’infiammazione cronica [10]. L’obesità, infatti, si associa a compromissione funzionale dell’adipocita nell’omeostasi energetica, con associata alterazione della segnalazione delle adipochine e conseguente effetto pro-infiammatorio. Inoltre, l’obesità provoca cambiamenti nel segnale insulinico e nel metabolismo lipidico che possono favorire lo sviluppo del cancro. Alcuni costituenti degli alimenti possono contribuire con ruolo pro-flogistico ai fenomeni di alterato metabolismo associati all’obesità. Si ipotizza, infatti, che l’attivazione immunitaria secondaria all’obesità promuova, attraverso fenomeni di induzione enzimatica sull’indoleammina-2,3-diossigenasi (IDO), l’ossidazione del triptofano a chinurenina, un metabolita associato ad iperalimentazione ed adiposità, ma anche a proliferazione e migrazione cellulare alla base di oncogenesi e metastatizzazione [11]. Cruciale nella comprensione del ruolo delle chinurenine nella carcinogenesi è stata la scoperta del loro effetto come importante attivatore endogeno del recettore degli idrocarburi arilici (AHR) [12]. L’AHR promuove lo sviluppo e la progressione del tumore favorendo i linfociti T-regolatori e sopprimendo l’attività dei linfociti T-effettori. L’interazione chinurenina-AHR, poi, si avvantaggia della propria natura a feedback positivo, poiché l’attivazione di AHR induce a sua volta l’espressione dell’enzima IDO, con ulteriore generazione di chinurenina ed amplificazione dell’ef10.0 7.5 5.0 2.5 1.0 20 30 40 Indice di massa corporea (kg/m2) Hazard per mortalità 10.0 7.5 5.0 2.5 1.0 20 30 40 Indice di massa corporea (kg/m2) Hazard ratio per mortalità 0.0 7.5 5.0 2.5 1.0 20 30 40 Indice di massa corporea (kg/m2) Hazard ratio per mortalità Mortalità per cause cardiovascolari Mortalità per neoplasie Mortalità per cause non cardiovascolari e non neoplasie
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