86 OBESITÀ: DA AMPLIFICATORE DI RISCHIO A MALATTIA CRONICA Inoltre, liraglutide ritarda lo svuotamento gastrico e aumenta la sensazione di sazietà. Sebbene il ritardato svuotamento gastrico possa contribuire alla sua efficacia nel ridurre il peso corporeo nelle fasi iniziali del trattamento, esso tende a scomparire nelle prime settimane di trattamento per un fenomeno di tachifilassi che caratterizza tutti gli agonisti del GLP-1 a lunga durata d’azione come liraglutide. Liraglutide induce perdita di peso mediante un’azione a livello ipotalamico, aumentando i segnali della sazietà e riducendo allo stesso tempo i segnali che stimolano l’appetito. Ciò si esplica mediante la stimolazione dei neuroni POMC (pro-opiomelanocortina) nei nuclei arcuati dell’ipotalamo che esprimono il recettore del GLP-1 e che inibiscono fortemente l’appetito, e attraverso una riduzione, mediata verosimilmente dai neuroni GABAergici, dell’attività dei neuroni NPY (neuropeptide Y), potenti promotori dell’appetito (4). L’efficacia e la sicurezza di liraglutide per la gestione del peso corporeo, in combinazione con un ridotto apporto calorico e un aumento dell’attività fisica, sono state valutate in 4 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, internazionali, che fanno parte del Programma Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in Nondiabetic and Diabetic Individuals (SCALE): • SCALE Obesity and Prediabetes (5) • SCALE Diabetes (6) • SCALE Maintenance (7) • SCALE Sleep Apnoea (8) Il programma SCALE ha coinvolto più di 5.000 persone sovrappeso (Body Mass Index - BMI ≥27 kg/m2) con comorbilità quali ipertensione, dislipidemia, sindrome ostruttiva delle apnee notturne o diabete di tipo 2, oppure con obesità (BMI ≥30 kg/m2) con o senza comorbilità. Nel programma di sviluppo clinico SCALE, liraglutide 3 mg ha indotto una perdita media del peso pari all’8% in circa 1 anno (56 settimane) in associazione a una dieta ipocalorica (-500 Kcal/die) ed esercizio fisico, rispetto a un valore del 2,6% ottenuto nel gruppo di controllo con sola dieta ed esercizio fisico. Il mantenimento del calo ponderale è stato duraturo. Oltre l’80% del campione di persone che ha assunto il farmaco, rispetto al 48,9% di chi era trattato con un placebo, ha conservato la riduzione del 5% del peso originale dopo 56 settimane, e il 50% del campione trattato rispetto al 21,8% del placebo ha perso, nello stesso lasso di tempo, un ulteriore 5% del proprio peso (7). Oltre alla riduzione del peso corporeo, liraglutide 3 mg ha determinato un miglioramento anche dei parametri glicemici. La perdita di peso si è mantenuta per tre anni nel braccio di soggetti con prediabete nel trial SCALE Obesity and Prediabetes, con una riduzione dell’80 % del rischio di sviluppare diabete tipo 2 (9). Inoltre, in tutti gli studi del programma SCALE sono emersi ulteriori benefici cardiometabolici attribuibili all’assunzione di liraglutide, che includono la riduzione della pressione arteriosa, il miglioramento del profilo lipidico e dei marker di rischio cardiovascolare e la diminuzione della necessità di farmaci antipertensivi e ipolipemizzanti. Il farmaco è generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più frequentemente riscontrati sono di tipo gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea e stipsi. Il tasso di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare), verificatisi nel corso del programma, è stato estremamente basso con una riduzione del rischio di eventi per liraglutide rispetto a placebo; tuttavia non è stato condotto uno specifico trial di outcome cardiovascolare (CVOT) perché l’EMA ha ritenuto i risultati soddisfacenti del trial CVOT LEADER nei pazienti con diabete tipo 2 (10) estendibili ai pazienti con obesità. Da segnalare, inoltre, il dato di una preferenziale riduzione del grasso viscerale in pazienti con obesità e alto rischio cardiovascolare trattati con liraglutide 3 mg (11). La dose iniziale di liraglutide è di
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