87 DOCUMENTO SIPREC 2022 0,6 mg al giorno. Successivamente la dose deve essere aumentata fino a 3 mg al giorno con incrementi di 0,6 mg a intervalli di una settimana. Naltrexone/Bupropione I singoli principi attivi erano già disponibili per altre indicazioni: bupropione è indicato per il trattamento della depressione e della dipendenza da nicotina e naltrexone per il trattamento delle dipendenze da oppiacei e alcool. L’esatto meccanismo d’azione dell’associazione non è completamente noto. L’effetto sulla perdita di peso corporeo si basa sull’azione combinata dei due principi attivi a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo e del sistema di gratificazione dopaminergico mesolimbico. In particolare, bupropione, un debole inibitore della dopamina neuronale e della ricaptazione della noradrenalina, stimola i neuroni ipotalamici produttori di pro-opiomelanocortina (POMC) a rilasciare l’ormone che stimola l’alfa-melanocita (α-MSH), che si lega e stimola i recettori 4 della melanocortina (MC4-R). Naltrexone è un’agonista dei recettori μ-oppiacei e agisce bloccando il feed-back negativo che si instaura quando la β-endorfina, rilasciata dai neuroni POMC simultaneamente al rilascio di α-MSH, blocca gli effetti mediati dai recettori μ-oppiacei. Il legame delle βendorfine ai recettori μ-oppiacei sui neuroni POMC porta infatti a una diminuzione del rilascio di α-MSH (feed-back negativo) (12). Naltrexone amplifica pertanto gli effetti di bupropione determinando un incremento del dispendio energetico e riducendo l’appetito. L’efficacia della combinazione naltrexone/bupropione sulla perdita di peso è stata valutata in 4 studi clinici della durata di 56 settimane: Contrave Obesity Research (COR)-I (13), COR-II (14), COR-Behavior Modification (CORBMOD) (15) e COR-Diabetes (COR-D) (16). Nei soggetti non diabetici la perdita di peso determinata dal farmaco, sottratta del valore riscontrato nel gruppo placebo, andava dal 4,2% nel COR-BMOD al 4,8% del COR-I; nei soggetti diabetici l’efficacia era lievemente inferiore, pari al 3,2%, ma in aggiunta si era ottenuto anche un beneficio in termini di controllo metabolico [emoglobina glicata (HbA1c) �0,6% nel gruppo trattato con naltrexone/bupropione vs 0,1% nel gruppo trattato con placebo; p<0,001]. Il tasso di abbandono dello studio era tuttavia molto alto in tutti i trial. Gli effetti collaterali maggiormente riscontrati sono stati: nausea, costipazione, cefalea, vomito e vertigini. Per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare, era stato avviato lo studio LIGHT (Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects With Cardiovascular Risk Factors � NCT01601704) che è stato poi interrotto per prematura diffusione dei risultati positivi dell’analisi ad interim e i cui risultati finali mostrano una non inferiorità rispetto al placebo dell’associazione (17). I rivoluzionari prossimi “STEP” Nonostante i risultati ottenuti con i nuovi farmaci rappresentino un indubbio avanzamento della farmacoterapia dell’obesità, essi sono ancora lontani da quelli ottenuti dalla chirurgia bariatrica. Tale divario è destinato a ridursi progressivamente con l’avvento di nuovi farmaci in sperimentazione. Il primo di questi farmaci, che entrerà tra breve in commercio (già approvato da FDA ed EMA), è la semaglutide 2,4 mg (nuovo analogo del GLP-1 a più lunga emivita che consente la somministrazione settimanale per via sottocutanea). I risultati ottenuti dagli studi di fase 3 del programma STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity, sei finora pubblicati) hanno generato molto entusiasmo per l’entità del calo ponderale, mai raggiunto prima da altri farmaci. I primi quattro pubblicati e più importanti sono lo STEP1 (18) che ha reclutato pazienti in sovrappeso (BMI ≥27 con almeno 1 comorbilità) e obesi; lo STEP2 (19) che ha reclutato pazienti con BMI ≥27 e diabete tipo 2; lo STEP 3 (20) che ha reclutato pazienti in sovrappeso (BMI ≥27 con almeno 1 comorbilità) e obesi sottoponendoli, in aggiunta
RkJQdWJsaXNoZXIy NDUyNTU=